In den Hauptrollen spielen Cillian Murphy als J. Robert Oppenheimer (Peaky Blinders, Inception) und Emily Blunt (A Quiet Place) als seine Frau, die Biologin und Botanikerin Katherine „Kitty“ Oppenheimer. Oscar®-Preisträger Matt Damon (Die Bourne Verschwörung) porträtiert General Leslie Groves Jr., Leiter des Manhattan-Projekts, und Robert Downey Jr. (Avengers: Endgame) hat die Rolle von Lewis Strauss, Mitbegründer der US-Atomenergiekommission, übernommen. Die für den Oscar® nominierte Florence Pugh (Don’t Worry Darling) spielt die Psychiaterin Jean Tatlock, Benny Safdie (Licorice Pizza) den theoretischen Physiker Edward Teller und Michael Angarano (This Is Us: Das ist Leben) Robert Serber. Darüber hinaus ist Josh Hartnett (Pearl Harbour) in der Rolle des Atomphysikers Ernest Lawrence zu sehen.